Генетика продлевает жизнь и улучшает память

28 октября 2005

Печать Печать

Извесная мечта человечества найти уж если не секрет бессмертия, то хотя бы способ продления жизни.

Извесная мечта человечества найти уж если не секрет бессмертия, то хотя бы способ продления жизни.



В экспериментах на животных установлено: если все время их кормить малокалорийной пищей, они живут дольше. Правда, при этом у них ухудшаются некоторые функции организма, в первую очередь — способность к воспроизводству (с большой вероятностью это справедливо и для людей, к примеру, чересчур увлекающихся вегетарианством). Экспериментально получены карликовые мыши, живущие дольше обычных, но у них снижена функция размножения. Ученые не оставляют надежду найти ген долголетия, который продлевал бы жизнь без нежелательных побочных эффектов.

В какой-то степени это удалось итальянским и американским исследователям. Они получили мышей с точечной мутацией гена, который кодирует белок p66shc. У полученных исследователями мутантных мышей ген, кодирующий p66shc, не работает. Эти мыши не отличались от контрольных ни массой тела, ни физическим развитием, ни способностью к воспроизводству, но продолжительность их жизни увеличивалась на треть. Последующий гистохимический анализ не выявил у них никаких отклонений и в строении органов.

Белок p66shc участвует в ответе организма на факторы, вызывающие окисление (перекись водорода, радиация, ультрафиолетовый свет). При этом начинают окисляться важные для жизнедеятельности вещества, такие как липиды клеточных мембран. Этот процесс сопровождает, как правило, большинство патологических состояний, например старение. Стрессовый ответ организма выражается в повреждении или запрограммированной гибели клеток (апоптозе).

Кое в чём могут помочь химические препараты антиоксиданты, но генетика дает гораздо более радикальные решения.

По сообщению ИТАР ТАСС от 23 января 2003 года, в университете Южного Иллинойса умерла знаменитая мышь с библейским именем Мафусаил, прожившая в два с лишним раза дольше, чем обычные мыши. Мафусаил скончался в возрасте 4 лет 11 месяцев и 3 недель — это эквивалентно 180-200 годам человеческой жизни. Почему один из многих лабораторных грызунов отказался стареть и умирать в положенный срок, было непонятно. Сотрудники лаборатории предположили, что причиной могло быть «выключение» гормона роста Мафусаила, спонтанное или связанное с генетическими экспериментами, в которых участвовали мыши, или пониженное содержание в организме долгожителя инсулина и глюкозы.

В поисках разгадки многие вспоминали эксперименты начала девяностых, в которых был открыт ген,  позволивший некоторым позвоночным животным с холодной кровью (рыбам, черепахам) достигать рекордной продолжительности жизни и расти до самой смерти.

Ген белка лонгевина, который оказался ответственным за пожизненный рост, принадлежит не самому карпу, а бактерии Campilobacter limnia которая обитает в слизи на чешуе карпа. Но когда лонгевин ввели мышам, произошел курьез: мыши облысели и покрылись чешуйками вроде тех, которые в норме растут у них только на хвостах. В добавок бессмертными зверьки не стали. Долголетия удалось достигнуть лишь тогда, когда выяснилось: лонгевин активен в комплексе с собственным белком карпа тифонином. Мыши, получавшие такой димер, действительно жили дольше.

Ген, кодирующий тифонин, был найден и у других рыб, и у рептилий, но не у млекопитающих. Трансгенные мыши, в чьих организмах синтезировался тифонин, стремительно росли, достигали веса в 300 г, однако умирали от остановки сердца, не прожив и пяти месяцев. Причина, как оказалось, была в том, что тифонин нестабилен при температуре тела теплокровного животного.

Термостойкий вариант белка создал английский генетик . М.Монд с сотрудниками методом сайт-специфического мутагенеза. Более изящное решение нашли японцы : Я.Кавагучи из Токийского универcитета клонировал ген тифонина карпа , обитающего в горячих источниках. Мыши с таким тифонином выросли всего в полтора раза больше, чем их обычные сородичи, зато прожили более четырех лет —последняя из них скончалась в 1995 году, причем не от старости, а от пневмонии.

После этого исследователи из Московской межинститутской лаборатории компьютерной генетики, созданной в 2002 году, задались вопросом: коль скоро тифонина у человека и мыши нет, а Мафусаилы среди мышей и людей попадаются, значит, у млекопитающих реализуется какой-то иной механизм.

Известно, что в некоторых народах и в некоторых семьях долгожители встречаются чаще. Чтобы разработать алгоритм поиска, ученые воспользовались статистическими данными о влиянии наследственности на продолжительность жизни. Они предположили, что, вероятнее всего, «ген долголетия» должен быть редким вариантом (аллелем) некоего гена, отвечающего за метаболизм глюкозы. Этот ген может накапливаться в небольших популяциях (у тех же кавказских горцев), но в некоторых случаях он возникает заново (первый долгожитель в роду), — значит, речь идет о точечной мутации. Таким образом был создан «портрет подозреваемого»: ген фермента, участвующий в метаболизме глюкозы, с точечной мутацией в активном центре и еще некоторыми важными особенностями.

Поиске базах данных оказался результативным: подходящих аллельных генов нашлось всего несколько десятков. Один из них, кодирующий фермент глюкозо-6-фосфатазу, в котором метионин заменен на лейцин, оправдал надежды исследователей.

В лаборатории доктора биологических наук М.А.Арцельского (Московская межинститутская лаборатория компьютерной генетики, отдел генетики метаболизма) был создан мышиный вариант этого гена с аналогичной мутацией. Трансгенные мышата появились на свет в 1999 году — и до сих пор живы. Они не выросли такими огромными, как мыши Монда и Кавагучи, а в среднем даже мельче сородичей. Зато «долгожители» отличаются большой активностью во всех сферах мышиной жизни (самки до сих пор приносят потомство, которому, кстати, ген долголетия передается по законам Менделя) и отменным здоровьем. Среди них была выделена группа мучеников (или, наоборот, везунчиков), которые все эти годы получали высококалорийную диету, включающую сахар, животные жиры и алкоголь. Достоверных изменений самочувствия у этих прожигателей жизни ученые не обнаружили.

«Через неделю мышам исполнится четыре года, — заявил Михаил Алексеевич Арцельский на пресс-конференции, состоявшейся в Институте биохимии и молекулярной генетики 24 марта 2003 года. — Это уже замечательно, но у нас есть серьезные основания считать, что это не предел». Какие практические последствия будет иметь эксперимент, сказать трудно. Однако М.А.Арцельский подчеркивает, что речь пока идет не о бессмертии, а всего лишь о значительном увеличении продолжительности жизни.

Продлевают жизнь не только мышам.



Например, биолог Зигфрид Хекими из Монреаля научился продлевать жизнь червям. Его подопечные— сущие мафусаилы. Вместо девяти дней, как написано им на роду, черви из его лаборатории готовы ползать по земной юдоли целых пятьдесят суток. Сравнение поможет уяснить всю необычность этого факта. Представьте себе, что стараниями врачей продолжительность жизни женщин достигла 440 лет! В это невозможно поверить. Но черви-то живут! Что же случилось с ними? Хекими «выключил» один из генов червя (он окрестил этот ген«clock-1»), и тогда смерть на какое-то время отшатнулась от животного.

Правда, результат опыта остался не вполне понятен самому ученому. Хотя он и узнал, что случается при бездействии данного гена, но так и не выяснил, что именно совершается в организме червя при активном его участии.

Не менее удачные опыты провела и Цинтия Кенион из Калифорнийского университета (Сан-Франциско). Она исследовала червя Caenorhabditis elegans. После некоторых манипуляций с генами червь в проведенных ей опытах жил в четыре раза дольше своих диких родичей. «Если такое удастся с человеком,— мечтает исследовательница,— мы будем жить до 360 лет».

В лаборатории профессора Хайнца Озивача из Франкфуртского университета выросли грибы-рекордсмены. Их срок жизни увеличился по той же причине— у них выключен «ген старения». «Вероятно, речь идет о«клеточном переключателе», который инициирует другие генетические программы»,— говорит биолог. Пока этот «переключатель» не включен, программа старения не работает. Митохондрии в клетках долгоживущих грибов защищены от действия свободных радикалов, правда, непонятно как.

Не остались в стороне и известные мученики науки — мухи-дрозофилы.

Этот сенсационный эксперимент описан в статье, опубликованной 15 декабря в журнале "Science"- "Наука". Авторы статьи пишут, что средняя продолжительность жизни дрозофил с мутацией в гене, который они сокращенно называют "ИНДИ" — по первым буквам слов в английской фразе "Я Еще Не Умер", увеличилась почти вдвое и составила 71 день по сравнению с обычными 37 днями. Увеличилась и максимальная продолжительность жизни мушек, которая достигла 110 дней по сравнению с нормальными 70 днями, что является 50-процентным увеличением. Более того, исследователи сообщают, что мушки-долгожители были такими же здоровыми и активными, как и обычные мушки, и даже продолжали размножаться долгое время после того, как мушки без животворной мутации уже завершили свой жизненный путь.

Хотя полностью механизм генетического продления жизни пока неясен, руководитель исследования доктор Стивен Гельфанд и его коллеги из Коннектикутского медицинского центра отмечают, что ген ИНДИ тесно связан с метаболизмом организма, и что его мутация несколько затрудняет усвоение пищи. Таким образом, предполагают они, такая генетическая трансформация, видимо, является ключевым фактором в понимании результатов ранее уже проведенных исследований, согласно которым продолжительность жизни дрожжей, мух, червяков, грызунов значительно возрастает, если резко ограничить их диету. Если выдвинутая ими гипотеза верна — считают исследователи — то в недалеком будущем люди смогут значительно продлевать свою жизнь, принимая лекарство, обеспечивающее калорийные ограничения организму, причем для этого им не потребуется испытывать неприятное чувство голода из-за принудительного ограничения в пище. Ведь и у человека имеется тот же самый ген ИНДИ — отмечает доктор Гельфанд.

Исследователи, занимающиеся изучением продолжительности жизни, были заинтригованы коннектикутским открытием. Они, правда, подчеркивают, что между наблюдениями за дрозофилами и разработкой эффективных лекарственных средств для людей — дистанция огромного размера, но признают, что коннектикутские результаты могут направить исследования по новому, более перспективному пути.

"Я полагаю, что это поразительное открытие, — сказал известный американский специалист по дрозофилам доктор Джеймс Кэрри из Калифорнийского университета в Дэвисе. — Наверное, не меньше, чем 60-70 лет уже известно, что калорийные ограничения удлиняют жизнь организмов, но никто до сих пор не предлагал объяснения этому явлению".

Других генетиков больше всего поражало то, что один единственный ген способен так сильно влиять на продолжительность жизни мушек: "Вот уже целое столетие генетики экспериментируют с мутациями у дрозофил, — говорит эволюционный биолог из Калифорнийского университета доктор Майкл Роуз. — Были известны мутации, вызывающие нарушения зрения или координации движений. Но продолжительность жизни удавалось повысить лишь посредством тяжелых жертв: либо заставляя мушек умирать с голода, либо лишая их возможности иметь потомство. Таковы, например, мушки, лишенные яичников, но живущие на 50 процентов больше обычных". Правда, несколько лет назад доктор Сеймуру Бенцеру и его коллегам из Калифорнийского Технологического института удалось вывести дрозофилу, живущую на 35 процентов дольше и остающуюся при этом совершенно здоровой, но каковы именно функции мутировавших генов — до сих пор выяснить не удалось.

Что касается млекопитающих, то единственным способом продления их жизни, кроме того что рассказано в начале статьи, остается суровое принудительное голодание: 40-процентное уменьшение суммарной калорийности пищи, дающее 30-процентное повышение долговечности.

Доктор Стивен Гельфанд и его коллеги открыли своих долгоживущих мушек случайно. Они экспериментировали с имплантированием генетических фрагментов в мушиную ДНК и изучали возникающие нарушения при функционировании определенного гена. При этом исследователи держали контрольную группу мушек с такими же фрагментами, но имплантированными в другой ген. И тогда оказалось, что контрольные мушки живут чересчур долго. Это вызвало досаду исследователей, так как расходилось с их ожиданиями и не давало опубликовать уже законченное исследование.

Затем, опять-таки случайно, исследователи вывели другую линию мушек, тоже оказавшихся долгожителями. Изучив этих мушек внимательнее, ученые обнаружили, что в обеих группах имплантированные генетические фрагменты повредили один и тот же мушиный ген. У исследователей сразу возник вопрос: каковы же функции этого гена? Оказалось, что он управляет синтезом протеина, входящего в мембранный материал клеток и способствующего проникновению в них питательных веществ. Так что снижение эффективности этого синтеза становится как бы генетическим эквивалентом калорийных ограничений. "Теперь, — говорит доктор Гельфанд, — нам остается создать лекарство, которое имитировало бы действие мутировавшего гена".

Доктор Стивен Остад из университета штата Айова, изучающий старение у грызунов и птиц, сказал, что открытие гена, регулирующего калорийность питания организма, открывает перед медицинской генетикой новые многообещающие перспективы. Примерно такой же точки зрения придерживается и исследовательница старения организмов из Национальной Лаборатории имени Лоуренса в Беркли доктор Джудит Кэмписи. "Мало кто из людей, — говорит доктор Кэмписи, — согласится всю жизнь провести впроголодь ради надежды на долголетие, но если генетический механизм питания работает именно так, как мы теперь предполагаем, то появляется конкретная мишень для эффективного лекарственного воздействия, позволяющего в перспективе достичь этой цели приемлемым для человека путем. И именно в этом квинтэссенция сделанного в Коннектикуте открытия".

ИТАР-ТАСС! TopList COUNTER

P.S.S.

Комментарий Владимира Скулачева, директор НИИ физико-химической биологии МГУ.

Как же действует механизм самоубийства клетки (апопотоз)? Клетка живет, пока получает от белков информацию о том, что все в порядке и она нужна организму. Но вот возникло подозрение, что что-то может случиться, и поступает приказ уйти из жизни. Он передается через цепочку белков, последний из которых — белок под названием р66 — сообщает клетке: приказ исполнить. И она начинает распадаться.

Исследователи применили метод "нокаутирования гена", когда изымается один из участков генома. И какой-то ген перестает работать. В данном случае у мышей был "нокаутирован" ген, отвечающий за выработку белка р66. И цепочка прервалась: в клетки поступал приказ умереть, но некому было приказать это исполнить.

Но почему только на 30 процентов? Ведь если нет приказа умереть, то клетки могут жить очень долго, даже если на самом деле начнут приносить вред организму. Академик Скулачев дает этому простое объяснение. Эволюция всегда дублирует жизненно важные механизмы. Наверняка и механизм запрограммированной смерти продублирован. Не получилось с белком р66 — некоторое время спустя роковой приказ отдал другой белок. Какой — мы еще не знаем. То, что это, по-видимому, действительно так, свидетельствует работа канадских биологов. У червей "ценорабдитис элеганс", в организме которых всего тысяча клеток, они вышибли сразу два гена. И черви стали жить в шесть раз дольше. Возможно, это их природный предел, а может быть, механизм запрограммированной смерти продублирован три, четыре, пять раз. Недаром Вейсман утверждал, что смерть — необходимость, возникшая в процессе адаптации. Полностью преодолеть ее невозможно, но в свете последних открытий у медицины появляются поистине фантастические горизонты.

TopList COUNTER

Генетическое изменение памяти у мышей.



Один из важнейших механизмов, лежащих в основе обучения и памяти, — усиление синаптической проводимости между клетками, которые активируются одновременно (так называемое правило Хебба). Это выражается в появлении длительной потенциации (ДП) — устойчивого скачка потенциала на клеточной мембране, вследствие чего проводимость увеличивается. Электрические процессы на мембране клетки происходят благодаря химическим — взаимодействию нейромедиатора (химического передатчика) и соответствующего рецептора (белковой структуры, встроенной в мембрану). К последним относятся NMDA-рецепторы (от названия медиатора N-methyl-D-aspartate), взаимодействующие с нейромедиатором глутаматом, в результате чего в клетках гиппокампа появляется ДП. NMDA-рецептор состоит из субъединицы NR1 и нескольких субъединиц NR2. В рецепторах клеток гиппокампа и коры головного мозга различают NR2A-и NR2B-субъединицы, которые, образуя комплекс с NR1, действуют на ионные каналы мембраны и вызывают ДП. Было показано, что в мозге количество работающих NR2B уменьшается с возрастом животного, что коррелирует с возрастным ухудшением обучения и памяти.

Я-Пин Танг с коллегами (Ya-Ping Tang et al.; Принстонский университет, США) оценили, насколько NR2B-субъединица действительно необходима для формирования памяти. Они получили трансгенных мышей, у которых была повышена экспрессия гена, кодирующего белок NR2B в клетках коры и гиппокампа. В результате увеличивалось количество NMDA-рецепторов, содержащих NR2B-субъединицу, и пластичность синапсов у взрослых животных оставалась на уровне молодых.

Ученые протестировали память трансгенных мышей и их способность к обучению. В возрасте 3-6 мес мышам предъявляли несколько незнакомых предметов и оценивали их ориентировочно-исследовательскую реакцию. В повторной серии один из предметов заменяли на новый и наблюдали, есть ли разница между обследованием знакомых предметов и нового. (Обычно незнакомый предмет мыши обследуют дольше.) Трансгенные мыши помнили предметы дольше, чем контрольные, что говорит о лучшем формировании у них долговременной памяти.

В следующем эксперименте оценивали две формы памяти, связанной с неприятными ощущениями: на условный стимул и на обстановку опыта. В камере животные слышали звук, за которым следовал удар током. Критерием запоминания была реакция замирания (страха) в ответ на звук, а также замирание при помещении в камеру. Как по первому, так и по второму типу условных реакций трансгенные мыши обучались быстрее, чем контрольные. Реакция страха сохранялась у них дольше.

Для исследования пространственной памяти мышей применяли так называемый водный лабиринт Морриса. В этом тесте мыши должны отыскать спрятанную под водой платформу, ориентируясь по внешним стимулам. Трансгенные мыши более целенаправленно искали платформу и находили ее быстрее, чем контрольные.

В целом поведение трансгенных мышей в тестах было таким, считают авторы, как поведение более молодых животных. Следовательно, NMDA-рецепторы играют важную роль в усилении синаптической пластичности и, как следствие, в формировании памяти.

Nature. 1999. V. 401. № 6748. P. 63-69 (Великобритания).

  • 1347
  • Алла Смирнова
комментарии

Только зарегистрированные пользователи могут добавлять комментарии. Войдите, пожалуйста.