Геном прочитан - но непонят!

28 октября 2005

Печать Печать

Завершено изучение текстов двойной спирали ДНК - главных материальных носителей генетической информации в клетках человека. С помощью замечательных машин-автоматов (секвенаторов) все два метра текста ДНК клетки (собранных из 3 млрд. кирипичиков-нуклеотидов) "прочитаны", и вся информация была нанесена на карту 23 парных "отцовских" и "материнских" хромосом.

Завершено изучение текстов двойной спирали ДНК - главных материальных носителей генетической информации в клетках человека. С помощью замечательных машин-автоматов (секвенаторов) все два метра текста ДНК клетки (собранных из 3 млрд. кирипичиков-нуклеотидов) "прочитаны", и вся информация была нанесена на карту 23 парных "отцовских" и "материнских" хромосом.



Геном человека имеет всего лишь 1% генов, уникальных для человека. У нас чуть меньше половины генов, которые сходны с таковыми у червячка, обитающего в почве. По составу генов мы имеем 60-процентное сходство со знаменитой плодовой мушкой дрозофилой и 90-процентное с мышью! У человека есть даже 223 гена - менее 1%, - доставшихся нам "в наследство" непосредственно от кишечной палочки, обитающей у нас в толстом кишечнике. Потому что мы живем с микробами в одном и том же квантовом мире и должны вместе с ними улавливать один и тот же фотон света.

Исследователей удивило, в общем-то, малое по сравнению с ожидаемым количество генов человека. Но не надо забывать о том, что наши гены имеют разные варианты, которые реализуются в различных тканях и органах. "У нас одинаковые гены с кошками и собаками, но они по-разному регулируются", - заявил по этому поводу Крэйг Вентер, один из героев расшифровки генома. Именно эта регуляция генов и уникальна для человека, делая его "венцом природы".

Основная функция гена - это кодирование белка подобно тому, как последовательности битов и байтов цифровой записи кодируют видео- и аудиосигнал. Непосредственно белковые части генов занимают не более 1,5% общей длины генома (в свое время физики были также поражены неизмеримо малыми размерами ядер атомов). Но говорить об остальной части генома как о "пустыне" вряд ли обоснованно.

ФУНКЦИИ "ИНФОРМАЦИОННОЙ ПУСТОТЫ"



Смысловыми участками ДНК принято считать области, которые копируются так называемыми молекулами мРНК. Часть ДНК, которая не копируется молекулами РНК, считается информационно бессмысленной. Визуальное представление этих данных поражает воображение. Ведь получается, что 98,5% протяженности хромосом - это безжизненная территория вещества без информационной "начинки", информационная пустота.

Много миллионов лет назад хромосомы многоклеточных организмов выросли в длину и толщину на несколько порядков путем увеличения каркаса ядра задолго до появления самого человека на Земле. Это не сопровождалось ростом численности генов на хромосомах. Потоки генетической информации редко и случайно касались этой территории: подобно микрометеоритам, например, сюда залетали и "застывали" уже неживыми памятниками фрагменты ДНК вирусов. Специальные приемы позволяют определять даты этих далеких событий в эволюции ДНК.

Возможно, что преобладание бессмысленных отрезков ДНК служит пассивной защитой от опасных вирусов, поскольку вероятность попадания разрушающей вирусной информации в смысловую область резко уменьшается. Огромные участки ДНК остаются "нераспаханной целиной" в течение всей жизни клеток. Хотя пустые концевые участки хромосом, как и область центромеров (первичные места спаривания родительских парных хромосом), важны для сохранения вида: они определяют строгое распознавание макрорельефа хромосомы как органеллы клетки (а не микрорельефа молекулы ДНК) одного вида по принципу "ключ-замок". Другими словами, спермии человека не оплодотворяют яйцеклетку обезьяны и наоборот, потому что хромосомы клеток двух видов не распознают друг друга. Поэтому "бессмысленные участки" ДНК осмысленно работают в хромосоме, защищая вид от вторжения чужеродной ДНК.

Поскольку макроустройство хромосомы существенно зависит от "пустой" ДНК без генов, многие события при делении клеток, копировании ДНК в дочерние клетки и окончательное растаскивание хромосом между новыми клетками адресованы участкам, незаселенным информацией для кодирования белков.

В "пустыне" этой есть прежде всего транспозоны, то есть участки, которые меняют свою позицию в геноме. Меняют не беспорядочно, а в определенные участки. Один из таких участков был обнаружен довольно случайно в прошлом году, что позволяет надеяться на его использование для внедрения нужных "терапевтических" генов. Сообщается также об открытии нового транспозона, содержащего ген, который включается на непродолжительное время в мозгу развивающегося плода.

В то же время функциональные гены сами объединяются в области повышенной генной активности, которая в 200 раз может превышать средний уровень. Эта активность способна пробуждать к жизни покоящиеся ретровирусы, сожительство которых с геномом протекает бессимптомно. Эти вирусы в качестве наследственного материала несут не ДНК, а рибонуклеиновую кислоту (РНК). К ним прежде всего относятся ВИЧ и раковые вирусы.

Существует теория, что ВИЧ является своеобразным подавителем иммунного отторжения плода, который наполовину чужероден матери по определению (вторая половина генома, развивающегося в утробе матери ребенка, досталась ему от отца). Если экспериментально подавить в плаценте, образующейся из тканей плода, ретровирусы, то не происходит "приживления" зародыша к стенке матки. А ведь подобных ретровирусов очень много в нашем геноме, и их ДНК "внедряется" в геном чаще всего именно в "пустыне".

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ ГЛОБУС



Сама карта топографии генов на хромосомах напоминает глобус или контуры Земли, видимые из самолета. Основная часть генов сбита в большие и малые "города", которые разделены огромными безжизненными пространствами. Мужская половая хромосома, обедненная генами, напоминает Византийскую империю, уже пережившую эпоху взлета. За истекший период истории многие гены покинули эту территорию и перебрались в другие "страны".

Наоборот, девятнадцатая хромосома человека напоминает генетическую "столицу" - весь информационный хлам и старые отжившие постройки выкинуты с этой функционально продвинутой территории. С большим трудом на этой хромосоме удалось отыскать вакантные места, не застроенные генами, то есть не несущие в реальный мир проекты трехмерной жизни мира белков и белковых машин. Вот почему аномалии 19-й хромосомы заканчиваются смертью уже в утробе матери.

На техногенном языке - любая функция клетки закодирована устройством белковых машин. На девятнадцатой и двадцать первой хромосоме хорошо виден порядок жизни в "городах": вдоль главной улицы кварталы застраиваются дупликацией генов, то есть все родственники селятся рядом. Хотя бывают исключения, когда новые отпрыски генов начинают осваивать далекие территории. Хромосомы человека отличаются от хромосом бактерий, дрозофилы и низших многоклеточных максимальными перепадами плотности генов по длине двойной спирали ДНК. У человека - максимальное число "мегаполисов" генов наряду с огромными пустыми пространствами бессмыслицы. Именно на границе "генных городов" и "пустырей" родятся новые проекты переустройства старых генов или правил использования старых генов для новой функции.

КОЛИЧЕСТВЕННЫЙ СПОР



Подсчеты общего числа генов в геноме человека проводились несколькими международными командами ученых. Однако общепризнанными лидерами гонки считалась частная компания "Селера" во главе с Грегом Вентером. Эта команда пришла первой к финишу, поскольку имела максимальное число секвенаторов для прочитывания генетических текстов и их классификации по признакам однородности, микро- и макрогетерогенности. Критерии, положенные в основу этой классификации, остаются пока дискуссионными. Возможно, что новые открытия в этой области повлияют на признаки, положенные в основу идентификации и периодизации таблицы генов. Сотрудники Вентера пришли к заключению, что к началу 2001 года в геноме человека со стопроцентной достоверностью идентифицировано 30-40 тыс. генов. И это оказалось в три раза меньше, чем они предсказывали еще два года назад.

Вторая команда исследователей из Национального института геномных исследований США во главе с Френсисом Коллинсом независимым способом получила те же результаты - не более 40 тыс. генов в геноме одной клетки человека.
Разнобой в окончательные оценки пока вносят две другие международные коллаборации ученых.

Доктор Вильям Хезелтайн (руководитель фирмы "Хьюмэн Геном Сайенс") настаивает, что в их банке содержится приватизированная информация на 120 тыс. генов. Этой информацией он не собирается пока делиться с мировой общественностью. Фирма вложила деньги в патенты и собирается заработать на полученной информации, поскольку она относится к генам широко распространенных болезней человека.

Фирма "Инсайт" имеет каталог 140 тыс. идентифицированных генов человека и также настаивает на этом количестве общего числа генов человека.
Очевидно, что наспех приватизированная генетическая информация будет еще тщательно проверяться в ближайшие годы, пока точное число букв "алфавита генов" станет окончательно канонизировано. Хотя уже сейчас становится очевидным, что правило чисел и относительное положение генов на хромосоме, по-видимому, никак не предопределяют законов функционирования. Так, белковый состав многих специализированных клеток мыши, крысы и человека выглядит похожим, хотя сами гены разбросаны по-разному на хромосомах.

ОБЕЗЬЯНЫ, ЧЕРВИ, ДРОЗОФИЛЫ



Интуитивно многие эксперты склоняются к тому, что потолок генома у Homo sapiens - 120 тыс. генов. Показатель в 40 тыс. генов слишком близок к таковому плодовой мушки дрозофилы (13 тыс. генов) и простейших червей (19 тыс.). К тому же 95% генов-близнецов наши хромосомы делят с обезьяной, то есть всего 8 тыс. новых генов нас отделяют от ближайших предков.

Многих такая арифметика пугает. И все же 40 тыс. генов - много это или мало? Ведь 33 букв русского алфавита, например, оказалось достаточно для передачи любой информации и любых нюансов (материальных и нематериальных) феноменов жизни. Хотя каждая буква в линейном тексте всегда обречена иметь только двух соседей справа и слева. В этом смысле трехмерный мир белков не имеет таких ограничений. Возможности белков значительно превышают возможности букв в линейном тексте. В мире белков "слову" соответствует "машина", собранная в устройство из 5-100 белков. Далее белковые машины собираются в клеточные заводы (органеллы). Затем несколько органелл сообща обеспечивают специализированные функции клеток.

40 тыс. генов в геноме клеток жестко кодируют лишь устройство строительных модулей, но не алгоритм их сборки в белковые машины. Клетки не являются полными автоматами, которым вся программа функционирования прописана заранее. Оказалось, что у клеток гораздо больше свобод и возможностей сборки белков на базе идентичных сочетаний генов. Самое главное, что режиссура и число задействованных актеров пьесы постоянно меняются, что делает "клеточные подмостки" динамичным конвейером, где идут новые и новые пьесы из жизни белковых молекул.

Новая наука - протеомика - занимается расшифровкой белковых "масок" фенотипа клеток для максимальной адаптации и выживания в борьбе с контринформацией противников. В таких условиях репертуар генома гибко формируется информационным контекстом сигналов в самой клетке. Геном не в состоянии фиксировать бесконечное множество комбинаций в долгосрочной ДНК-памяти клеток. Оперативная память клеток, собранная из комбинации текущих сигналов, формирует know what и know how по текущей ситуации. Клетка скорее постоянно импровизирует своими генами, чем стереотипно отвечает предсуществующим набором программ. Некоторые из фенотипов клетки связаны с болезнью клеток и организмов. В ближайшие годы надлежит понять, как с помощью сигналов и программ добиться блокирования болезни, влияя на реализацию фенотипа клеток.

Поражает и генеалогия генов человека. Что уж точно подтвердила программа "Геном человека", так это эволюционное родство генов. Существует единый сетевой мир генов на планете, где все важнейшие события происходят как бы в единых координатах и шкале событий. Более трети всех наших генов имеют очевидные признаки сходства с генами бактерий, особенно генов для повседневных функций. Этот "золотой запас генов", обеспечивающих клетку энергией, пищей, балансом притока/оттока простых и сложных молекул, практически очень медленно эволюционирует, поскольку обеспечивает "непотопляемость" живых клеток в разных ситуациях.

МОБИЛЬНОСТЬ РОЖДАЕТ НОВИЗНУ



Новые гены не рождаются из информационной пустоты и бессмыслицы. Чаще всего новые "тексты" появляются в недрах древних генов. Главные "катализаторы" информационной "новизны" и "псевдоинформации" - фрагменты генов ретровирусов, получивших название мобильных генов. Они могут разрезать ДНК на мелкие фрагменты и заново сшивать фрагменты в новом порядке. Фактически мобильные гены научились с высокой эффективностью "тасовать" линейный текст генов как колоду карт.

В подавляющем числе случаев такое "вмешательство" приводит к повреждению смысла и нарушению функции гена. Но очень редко эта "перекройка" ДНК влечет за собой появление "информационной новизны", которая приводит к рождению белка с новыми участками связывания. Поскольку эволюция запоминает лишь рекорды и удачи, такие уникальные успешные (слепые) находки эволюция сохраняет в потомстве. Многие гены человека (например, семейство иммуноглобулинов - рецепторов межклеточных узнаваний) представляют не просто "семейство", а целую "микровселенную" генов. Каждый ген иммуноглобулина разбит мобильным геном на микродоли смысла, перемежающегося с бессмыслицей. Этим способом эволюция превратила один ген человека или млекопитающих в конвейер, поставляющий в клетку серию мРНК, в которую попали разные смысловые фрагменты одного и того же гена. Поэтому многие гены человека выполняют разнообразные функции, будучи вовлеченными в работу белковых машин в разных органах и тканях.

Те же мобильные гены в геноме человека являются причиной наследственных заболеваний, когда внедряются и разрушают структуру и функцию смыслового текста ДНК.

* * *



Научная фармакология существует около ста лет, когда был синтезирован аспирин. За весь прошедший век фармакологи дали врачам всего лишь около полутысячи лекарств, многие из которых имеют весьма токсические побочные эффекты. Это с одной стороны. С другой же, даже самые "массовые" лекарства эффективны не более чем у четверти популяции, а чаще и того меньшего числа людей. Вот почему так много лекарств от головной боли. В чем причина?

Все в том же нашем геноме, который несет мельчайшие отличия, на которые раньше и не обращали внимания. Отличия эти носят названия "сингулярный нуклеотидный полиморфизм" (СНП, "снипы"), то есть отличия в одну букву ген-кода. Такой "снип" был открыт при анализе ДНК Николая II и его племянника. Число отличий не превышает одно на тысячу (у шимпанзе, кстати, из-за большей древности ее генома, эта величина в 4 раза больше).

"Снипы" определяют не только реакцию того или иного человека на лекарство, но также и его подверженность заболеваниям, например тому же повышению артериального давления. Именно по поводу "снипов" и возможности "неавторизованного доступа" к информации о них со стороны тех же страховых компаний разгорелись в конце прошлого года в британском парламенте весьма жаркие дебаты
Другая проблема заключается в наших белковых вариантах, которых значительно больше, нежели генов (из-за того, что, как говорилось выше, с гена возможно получение нескольких копий, которые к тому же могут и кооперироваться друг с другом). Считается, что хотя генов и несколько десятков тысяч, белковых вариантов в наших клетках наберется целый миллион!

Расшифровка генома позволила компьютеризировать и поиски новых лекарств. Причем повторяется история с тем же аспирином, который "давит" одну разновидность фермента циклооксигеназы и стимулирует другую. На выяснение этого обстоятельства понадобилось 80 лет! Стимулирование второй формы фермента в клетках слизистой желудка приводит к кровотечениям и гастриту. Новое средство "Вайокс" оказалось эффективным против этого и... рака заодно. А также артрита и других иммунных расстройств.

На основе статей :
Вадима Репина -- члена-корреспондента РАМН (профессор) и
Игоря Лалаянца - кандидат биологических наук, сотрудник Института нейрохирургии РАМН.

  • 1696
  • Юлия Карнилова
комментарии

Только зарегистрированные пользователи могут добавлять комментарии. Войдите, пожалуйста.