Вопросы крови

6 октября 2005

Печать Печать

В 1900 году австрийский иммунолог Карл Ландштейнер (1868-1943) открыл у человека группы крови, крови системы AB0.

В 1900 году австрийский иммунолог Карл Ландштейнер (1868-1943) открыл у человека группы крови, крови системы AB0.



Впрочем, о системе речь еще не шла: ну кто тогда, в начале XX столетия, мог предположить, что наша кровь, помимо AB0,содержит более десятка систем, или группоспецифических антигенов Rhesus, MN, Lewis, Duffi и других? Их обнаружат позже, и к тому же Ландштейнер, проводя свои долгие эксперименты, выявил не все четыре известные нам сегодня основные группы крови, а три: 0(I), A(II) и B(III).

Четвертую группу крови, или AB(IV), в 1907 году открыл чешский врач Якоб Янский и, на основании сделанного Ландштейнером и им, предложил классификацию групп крови: I-IV. Чтобы завершить экскурс в те далекие времена, когда совершались эпохальные открытия в деле познания нашей крови, укажем на следующее: Карл Ландштейнер отметился в науке открытием не только AB0, но еще групп крови MN, P (в 1927 году) и, наконец, системы Резус. Последнее случилось через сорок лет после открытия AB0. Между этими датами он стал нобелевским лауреатом (в 1930 году) и сегодня по праву считается одним из основоположников науки иммунологии.

В познании групп крови системы AB0, как в тугой узел, сплелись такие разделы науки, как иммунология, биохимия, медицина и судебная медицина, популяционная и эволюционная генетика и геногеография.Но начнем все-таки с классики, имея в виду именно систему AB0.

Кровь людская в принципе может быть разделена (классифицирована) на несколько типов, и это зависит от характера иммунологической реакции, которая происходит при смешении крови разных лиц. По сути, речь идет о реакции между эритроцитами одного человека и плазмой крови другого (или его сывороткой, то есть плазмой, лишенной фибриногена вещества, свертывающего кровь).

Заметим, что если соединить эритроциты и сыворотку одного и того же человека, то эритроциты распределяются равномерно по всей жидкости. А вот если таким же образом смешать кровь разных людей, то результат может быть двояким: эритроциты либо распределятся в сыворотке равномерно, либо образуют комки, склеиваются между собой. Последнее явление, называемое агглютинацией и свидетельствует о несовместимости групп крови скажем, конкретных донора и реципиента.

Традиционно принято рассматривать эритроциты как некие инертные клетки-контейнеры, заполненные гемоглобином и предназначенные для доставки кислорода тканям организма. Но дело в том, что функции эритроцита этим не ограничиваются: его наружная клеточная мембрана несет на себе большое число молекул, набор которых предопределен генетически. Те из них, которые определяют группу крови, называются антигенами групп крови.

Надо сказать, что, как правило, разного рода антитела вырабатываются в организме в результате контакта с какими-то чужеродными агентами. Процесс этот называется иммунизацией, и именно он защищает нас от инфекций. Но анти-А и анти-В антитела (в отличие от всех прочих антител) появляются у всех людей с группами 0, А и В сразу после рождения и безо всякой иммунизации и потому именуются природными или естественными антигенами.

У обладателей группы А(II) на эритроцитах присутствует антиген А, группы В(III) — антиген В, группы АВ(IV) — оба антигена, а у тех, кто относится к группе 0(I), нет ни А, ни В. Что же касается сыворотки крови, то в ней содержатся антитела (особые белковые молекулы) к тем антигенам, которые отсутствуют на эритроцитах .

Если, например, не зная групповой принадлежности крови, взять наугад сыворотку группы 0 и эритроциты группы 0 и смешать их, то ничего не произойдет, поскольку антителам сыворотки не за что ухватиться на эритроцитах 0. Но если ту же сыворотку группы 0 смешать с эритроцитами группы А, то антитела анти-А, присутствующие в сыворотке 0, "схватятся" за молекулы А на эритроцитах группы А и вызовут слипание эритроцитов, собрав их в сгустки.

То же самое произойдет и в кровеносных сосудах пациента с группой 0, а в дополнение к этому сработает механизм разрушения эритроцитов, покрытых антителами. Излишне объяснять, что в лучшем случае такое переливание закончится тяжелым осложнением. Вот что означает несовместимость крови донора с организмом реципиента, и вот почему система антигенов АВ0 занимает особое место в трансфузиологии: существующие в крови природные антитела анти-А и (или) анти-В делают несовместимое переливание опасным для жизни.

К настоящему времени известно более 250 антигенов групп крови, объединенных в 25 систем в соответствии с закономерностями их наследования. Не все из них надо учитывать при переливаниях крови, но вот систему резус — вторую по значимости после АВ0 — учитывать приходится. Около 15 процентов европейского населения резус-отрицательно, то есть не имеет на эритроцитах антигена резус. Резус-отрицательным больным можно переливать только резус-отрицательную кровь.

Человек с первой группой крови резус отрицательный  — универсальный донор, а с четвёртой, резус положительный, универсальный реципиент.

Как всегда за всем стоит генетика. То, каким антигеном будет обладать конкретный человек, зависит от трех генов(аллелей) A, B и 0, причем они находятся в одном локусе двух гомологичных хромосом, конкретно в длинном плече 9-й хромосомы (точная прописка 9q34.1-q34.2). И тут надо пояснить: здесь мы имеем дело не с классической, то есть двухаллельной, системой гена, а с системой множественных аллелей в данном случае трех. Трех в принципе. Но всякий человек может обладать только двумя из трех возможных аллелей данного локуса (по одному в каждой из гомологов 9-й хромосомы). Группируя их попарно, теоретически получаем шесть возможных комбинаций  генотипов: AA, A0, BB, B0, AB, 00.

Генотипов шесть, но ведь групп крови системы AB0 всего четыре? Правильно. Ибо аллели A и B доминантные, а аллель 0 рецессивный (его еще называют «молчащим» геном), поэтому, например, при генотипе A0 группа крови фенотипически будет второй A(II). А как в случае генотипа AB? Кто кого подавляет? В данном случае никто и никого. Это еще один генетический нюанс так называемые кодоминантные аллели: каждый образует собственный антиген, что и имеет место при группе крови IV.

Иммунологически можно определить только фенотип группы крови с первой по четвертую. А как распознать AB0-генотип человека, если в этом возникает необходимость? (Кстати, возникает, и нередко, в частности в судебной медицине или при задачах исключения отцовства.) Это делается с помощью анализа родословных. Если известна группа крови потомка и его матери, то с определенной вероятностью можно предположить, какой групой крови (и ее генотипом) может или не может обладать отец ребенка.  Наглядно это продемонстрировано в нижеследующей таблице :

Генотип родителей

Возможные генотипы потомства

00 + 00

00

00 + AA A0

00 + A0 00, A0

00 + BB B0

00 + B0 00, B0

AA + AA AA

AA + BB AB

A0 + B0 AB, A0, B0, 00

A0 + AA AA, A0

A0 + A0 AA, A0, 00

BB + BB BB

B0 + BB BB, B0

B0 + B0 BB, B0, 00

AB + AB AB, AA, BB

AB + 00 A0, B0

AB + AA AA, AB

AB + A0 AA, A0, AB, B0

AB + BB BB, AB

AB + B0 BB, B0, AB, A0

Таким образом, группы крови, во-первых, наследуются, и, во-вторых, характер их наследования подчиняется строгим закономерностям передачи простых (моногенных, или однолокусных) признаков из поколения в поколение.

БИОХИМИЯ.



Но что такое группы AB0  не только на конечном фенотипическом уровне (антигенном), а глубже, на уровне первичных продуктов, ферментов и другой биохимии? Если опять же формально, то в основе того, что нас сейчас интересует, гликопротеид с олигосахаридными цепями. Он универсален, первичен, то есть образуется у любого человека, вне зависимости от его группы крови. А вот то, каковой будет групповая принадлежность каждого из нас, напрямую связано с терминальными последовательностями в олигосахаридных цепях гликопротеидов.

Если к такой основе присоединяется N-ацетил-D-галактозамин, значит, в конечном счете возникает то, что названо A-специфичностью, или, на уровне фенотипа, группой крови A(II); если терминальной последовательностью окажется D-галактоза, то возникает B-специфичность, или группа крови B(III). Ну а если к олигосахаридным цепям базисного гликопротеида не присоединится ни первый, ни второй продукт, то тут мы имеем дело с ситуацией, названной H-специфичностью то есть исходной, или с ситуацией предшественника; это и есть группа крови 0(I).

Так в чем же принципиальная функция генов системы AB0? Аллели A и B определяют образование специфических гликозилпереносящих ферментов (трансфераз), которые на конечных стадиях синтеза катализируют присоединение группоспецифических молекул к концам углеводных цепей соответственно либо N-ацетил-D-галактозамина, либо D-галактозы, либо обеих этих молекул (генотип AB), либо, в случае если человек гомозиготен по аллелю 0, никакого присоединения нет вовсе, поскольку эти трансферазы у него наследственно отсутствуют.

Повторим: независимо от того, каким из аллелей локуса AB0 обладают разные люди, синтез макромолекул у них происходит одинаково вплоть до стадии образования вещества с H-специфичностью (синтез этого антигена определяет ген, расположенный в 19-й хромосоме). Ну а далее все зависит от того, кто из нас какие транферазы получит от родителей. Точнее (то есть изначально), какие гены системы AB0.

Геногеография



Чуть выше мы упомянули о предшественнике содержащемся у каждого человека первичном гликопротеиде с олигосахаридными цепями, присоединение или неприсоединение к которому группоспецифических остатков собственно и определяет группу крови системы AB0.

В эволюционной генетике термин «предшественник» значит очень много. Ведь если обнаружен некий основной вариант признака, а затем и его последующие разновидности, причем исторически устойчивые, стало быть, речь действительно идет об эволюционном изменении, которое должно носить эволюционный, приспособительный характер. Зачем появилось разбиение на группы крови — жили бы себе с этим самым нулём ( первой группой) и никаких проблем. Ан нет, для чего-то это понадобилось. 

Поскольку групп крови системы AB0 четыре, а возможных генотипов, их определяющих, шесть, то элементарная логика подсказывает, что в генетически нейтральной ситуации, когда нет давления отбора, случайных всплесков частот генов (об этом ниже) и в условиях панмиксии, то есть свободного скрещивания, AB0-генотипы должны быть распределены по планете более или менее равномерно и во всем широком диапозоне от 0 до 100%. Это теоретически. А вот что практически :

Распределение групп крови среди разных народов, в % (по В.П.Эфроимсону, 1968) 0(I) A(II) B(III) AB(IV) Англичане 43,5 44,7 8,6 3,2

Голландцы 46,3 42,1 8,5 3,1

Венгры 29,9 45,2 17,0 7,9

Русские 32,9 35,8 23,2 8,1

Китайцы 45,5 22,6 25,0 6,9

Индийцы 30,2 24,5 37,2 8,1

Японцы 31,1 36,7 22,7 9,5

Арабы 44,0 33,0 17,7 5,3

Австралийцы 54,3 40,3 3,8 1,6

Бросается в глаза, что  с группой крови B(III) происходит что-то странное: во-первых, ее частота варьирует от 4 до почти 40% (очень большой разброс!), и, во-вторых, варьирует очень специфически.

Пик ее частоты приходится на индусов, а далее она начинает убывать: уже значимо среди популяций китайцев, японцев и русских (относительно соседствующих этносов), и резко по направлению на северо-запад (Западная Европа), запад (Ближний Восток) и юго-восток (Австралия, аборигены). Вот и начинается история с географией, верней, с геногеографией, потому что теперь мы воспользуемся данными о распределении на просторах нашей планеты уже не самих групп крови AB0, а конкретно частот генов A, B и 0 (это, напомним, отнюдь не одно и то же, ибо человек, скажем, с группой крови A(II) может иметь генотип либо AA, либо A0; то же относится и к людям с группой крови B(III)). 

Принцип определения частот AB0-генов следующий: в изучаемой популяции сначала устанавливают частоты фенотипов (то есть групп крови) и затем на этой основе с помощью специальных математических методов определяют частоты генов A, B и 0. Один из таких известных методов был предложен математиком О.Бернштейном еще в 1930 году.

Вот такая странная и потому безусловно заманчивая для построения всяческих гипотез геногеография. Почему геногеография AB0 дает именно такую, на первый взгляд странную, нелогичную картину? Что за всем этим и, главное, для чего? Ведь просто так в эволюции ничего не бывает.

Исходное положение



В ходе эволюции, за счет мутирования гена-предшественника (или первичного гена), в одном локусе 9-й хромосомы возникла полиаллельная система гены A, B и 0. Это то, что называется генетическим полиморфизмом. Чтобы он продолжал иметь место в течение тысячелетий, недостаточно повторного (то есть время от времени de novo) мутирования данного локуса в том же направлении.Это аксиома. Стало быть, AD0-полиморфизм в популяциях человека что-то должно было поддерживать. Что?

Гипотеза первая: так называемый дрейф генов. Поясним: это генетико-автоматические, или стохаститические (случайные), процессы, в результате которых в некой популяции резко возрастает частота какого-то гена (соответственно признака). Таких примеров огромное число, и наиболее яркий из них это «эффект родоначальника». Сей последний неоднократно описан в ограниченных популяциях, возникших либо из-за территориальной обособленности какой-то части первичной популяции, либо в результате миграции на новую территорию совершенно новой, но малочисленной популяции (например, из Европы в Новый Свет).

Чтобы не вдаваться в популяционно-генетические подробности, основанные на строгих математических расчетах, сразу отметим, что в отношении ситуации с AB0-геногеографией эта гипотеза не проходит.

Следующая гипотеза: этнические миграции, и именно крупные. Вспомним распределение гена B в Европе: четкий градиент падения с востока (из Азии) на запад от 30 до 5%. А вот с геном A все с точностью до наоборот. И действительно, почему бы это не приписать влиянию массовых миграций народов с азиатского Востока в период от 500-х до 1500 годов н.э.? Приписывали. Не проходит опять же. Хотя, как говорится, в чем-то не без этого.

Но ту картину распределения частот AB0, которая сегодня значится на географической карте, только лишь массовыми миграциями (популяционными волнами) объяснить нельзя.

Что у нас остается в запасе? Правильно, естественный отбор.

Тут мы сделаем маленькую паузу и зададимся вопросом уже не сложным, а почти коварным: наши непосредственные эволюционные предки, обезьянки всякие, они что, тоже имеют группы крови AB0? Имеют. Вот это да! Стало быть, часть вопросов сразу снимается например, о мутировании некоего гена-предшественника в локусе AB0 у человека, равно как и о неоднократном повторном его мутировании для поддержания «странных» частот этих аллелей на разных территориях.

И все-таки что у обезьян? Приматы, как и люди, обладают антигенными структурами A, B и 0, и это еще раз подтверждает непрерывность и преемственность развития жизни на Земле. Хотя есть и нюансы: например, гориллы имеют только ген B, а карликовые шимпанзе только A. Тоже интересно: почему? Равно как и то, почему у человека весь набор этих генов, включая 0?

Но как бы то ни было, справедливо считать, что полиморфизм по генам AB0 входит в наследство, полученное человеком от его весьма далеких предков. И коль скоро это так, то остается вопрос главный: почему и из-за чего на Земле сложилась (во всяком случае, к середине XX столетия) такая геногеография по локусу AB0?

В начале 60-х годов сразу несколько ученых разных стран (В.П.Эфроимсон в СССР, Ф.Фогель с соавторами в Германии и Ф.Ливингстон в Англии) выдвинули гипотезы, которые, несмотря на некоторые различия, сводились к следующему: картина современной AB0-геногеографии в основе своей есть следствие дифференциальной восприимчивости людей разной группы крови к инфекционным болезням, в частности и главное к чуме и оспе.

Суть этих гипотез такова. Возбудитель чумы, Pasteurella pestis, и вирус оспы обладают антигенным сродством с генами системы AB0: чумной возбудитель с антигеном H(0), а оспенный с антигеном A. Поэтому люди с группой крови 0(I) не способны вырабатывать достаточное количество антител против возбудителя чумы, а те, кто обладает группой крови A(II), против вируса оспы. Иными словами, у них снижен или вовсе отсутствует естественный иммунитет к этим инфекциям. Отсюда понятно, что в условиях массовых эпидемий и пандемий прошлых исторических эпох должен был идти интенсивный отбор, а именно: преимущественное вымирание людей с группой крови 0(I) в зонах чумных эпидемий и людей с группой крови A(II) в районах эпидемий оспы.

А теперь вновь взглянем на географическую карту, и уже «от обратного», то есть по принципу, не кто вымирал, а, напротив, кто получал селективное преимущество. Основными очагами оспы были Азия и Африка, тогда как в Америку ее занесли испанцы в начале XVI века, вызвав там огромные эпидемии. У чумы было пять эндемичных очагов: северо-запад Гималаев, Восточная Монголия, Южный Китай, Месопотамия и Центральная Африка вместе с Египтом.

Сопоставление территорий, пораженных чумой, с регионами максимального распространения гена 0, показывает, что частота этого гена наиболее высока среди народов, которые вовсе не поражались чумой или заражались ею редко (индейцы Америки, аборигены Австралии, обитатели арктических зон).В Европе же ген 0 преобладает у народов, традиционно живущих изолированно, ирландцев, исландцев, басков, корсиканцев (для изолятов вообще характерна высокая частота первой группы). Наоборот, минимальная частота гена 0 отмечена в Индии, Монголии, Турции, Северной Африке, то есть в странах, которые известны как старые центры чумы.

А вот ген A редок на тех территориях, где особенно опустошительно прошлась (и не раз) оспа: это Индия, Аравия, тропическая Африка. Ну а что касается гена B, то максимум его распространения в Азии: Монголия, Китай, Индия и часть России, где чума и оспа были эндемичны.

Заключим: провокаторы всей этой истории древние инфекционные болезни, в частности возбудители оспы и чумы, а вот геногеографию на этой основе выстраивал естественный отбор, давая селективное преимущество тем фенотипам по группам крови, которые обладали неспецифическим иммунитетом против этих мощных инфекций. Они и выживали, не в пример прочим. Так что все по Дарвину опять же.

Справедливости ради отметим, что у этой гипотезы есть как сторонники (коих большинство), так и противни ки, аргументация которых тоже достойна того, чтобы к ней прислушаться. Это в науке полезно.

  • 2153
  • Елена Киселева
комментарии

Только зарегистрированные пользователи могут добавлять комментарии. Войдите, пожалуйста.