Фамилия Пупышевы, вероятно, образовано от прозвища Пупыш, которое является родственным слову «пуп». В старину корень «пуп» не только имел значение «пупок», но и обозначал всякую выпуклость. Таким образом, прозвище Пупыш мог получить невысокий полный человек с выпуклым животом. Также не исключено, что фамилия Пупышевы ведёт начало не от прозвища, а от дохристианского личного имени Пупыш: в некоторых северо-западных диалектах родственные слова «пупа», «пупка» и «пупырыш» служили ласковым обращением к детям. Таким образом, потомки человека, обладающего прозвищем Пупыш, со временем получили фамилию Пупышевы.